Вісник НАН України. 2014. №1. С. 80-88.
https://doi.org/10.15407/visn2014.01.080

РОМАНЮК СВІТЛАНА ІВАНІВНА - кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник 
Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України

КОМІСАРЕНКО СЕРГІЙ ВАСИЛЬОВИЧ - академік НАН України, академік-секретар
Відділення біохімії,фізіології і молекулярної біології НАН України, 
директор Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України

ЯК КЛІТИНА ТРАНСПОРТУЄ СИНТЕЗОВАНІ РЕЧОВИНИ,
АБО ЧИ СПРАВДІ НЕ МОЖНА ЗМІНИТИ МІСЦЕ І ЧАС ЗУСТРІЧІ «ВНУТРІШНЬОКЛІТИННОГО ВАНТАЖУ»

Лауреатами Нобелівської премії в галузі фізіології і медицини 2013 року стали американці Дж. Ротман і Р. Шекман та німець Т. Зюдгоф з формулюванням Нобелівського комітету «за фундаментальні відкриття механізму регулювання везикулярного трафіку – основної транспортної системи клітин».
Ключові слова: везикулярний трафік, Нобелівська премія, Дж. Ротман, Р. Шекман, Т. Зюдгоф.

112-й нобелівський тиждень у Стокгольмі розпочався 7 жовтня 2013 р. з оголошення Нобелівським комітетом при Каролінському медичному інституті імен лауреатів Нобелівської премії з фізіології та медицини – найпрестижнішої нагороди в галузі біології. Напередодні цієї події компанія Thompson Reuters на основі аналізу власної бази даних Web of Science виокремила три групи дослідників – імовірних кандидатів на звання нобелівських лауреатів. По-перше, на премію претендували Ховард Седар (Howard Cedar), Аарон Разін (Aharon Razin) та Адріан Берд (Adrian P. Bird) за роботу з вивчення ролі метилування ДНК в регуляції експресії генів, що відкриває нові можливості для подолання різних захворювань, зокрема злоякісного росту, хвороб Альцгеймера та Паркінсона. По-друге, кандидатами на премію називали Деніела Кліонскі (Daniel Klionsky), Нобору Мізусіма (Noboru Mizushima) і Йосінорі Осумі (Yoshinori Ohsumi) за їх дослідження в галузі деградації клітин і аутофагії («самопоїдання» клітин). По-третє, Нобелівську премію міг би отримати хтось із видатних учених-онкологів – Денніс Слемон (Dennis J. Slamon), Роберт Вайнберг (Robert A. Weinberg), Девід Лейн (David C. Lane), Пітер Холл (Peter Hall), Берт Фогельштейн (Bert Vogelstein) або Наполеон Феррара (Napoleone Ferrara) за дослідження молекулярних механізмів виникнення раку, а також Джозеф Шлессінджер (Joseph Schlessinger) і Чарльз Сойєрс (Charles L. Sawyers) за створення високоефективних і специфічних протиракових препаратів «Сунітиніб» та «Іматиніб» (Glivec). Крім того, на думку експертів, на премію заслуговували автори досліджень з вивчення гістонів – протеїнів, необхідних для правильного просторового укладання молекул ДНК; коротких молекул рибонуклеїнової кислоти (мікро-РНК), які відіграють важливу роль у регуляції роботи генів; механізмів контролю правильного укладання білкових молекул. Однак, усупереч прогнозам, Нобелівський комітет вирішив удостоїти нагороди вчених, які досліджували механізми міжклітинних і внутрішньоклітинних взаємодій. Цьогорічними лауреатами Нобелівської премії з фізіології та медицини стали троє вчених (202–204 за переліком): двоє американців – Ренді Шекман (Randy W. Schekman) і Джеймс Ротман (James E. Rothman) та німець Томас Зюдгоф (Thomas C. Südhof). За традицією, секретар Нобелівської асамблеї при Каролінському інституті в Стокгольмі Гьоран Ханссон (Göran K. Hansson) п’ятьма мовами оголосив мотивацію цього рішення. Вчені були удостоєні цієї престижної нагороди «за фундаментальні відкриття механізму регулювання везикулярного трафіку – основної транспортної системи клітин» [1]. Розмір Нобелівської премії цього року становив 8 млн шведських крон (приблизно 1,1 млн доларів США). Церемонія нагородження лауреатів відбулася у Стокгольмі 10 грудня, в день смерті засновника премії, шведського підприємця й винахідника Альфреда Нобеля (1833–1896). Журналісти, присутні на церемонії оголошення лауреатів, були щиро здивовані рішенням Нобелівського комітету, оскільки практичне значення цих відкриттів не здавалося достатньо вагомим широкому загалу. Представники Нобелівського комітету звернулися до журналістів, не приховуючи розчарування з цього приводу: «Ви нагадуєте шведських студентів-першокурскників. Дивно, що ще не запитали, чи буде ця тема на іспиті». Насправді Нобелівською премією відзначили цілий ряд фундаментальних відкриттів, які допомогли з’ясувати, як саме у клітині досягається неймовірна точність транспортування молекул у певне місце й у визначений час. Хто ж ці люди – цьогорічні лауреати Нобелівської премії – та які їх основні наукові досягнення?

65-річний професор біохімії Каліфорнійського університету в Берклі Ренді Вейн Шекман (Randy Wayne Schekman) народився 30 грудня 1948 р. у столиці штату Міннесота – місті Сент-Пол у родині інженера-електрика. Цікаво, що бабуся Р. Шекмана (з боку батька) емігрувала в США з Житомирської області України, а батьки матері – з Румунії. У 1960 р. Ренді закінчив Західну середню школу в Анахаймі, штат Каліфорнія. Ще в дитинстві він зацікавився біологією, після того, як його сестра Уенді померла від лейкозу. У 1971 р. Р. Шекман здобув ступінь бакалавра за спеціальністю «молекулярна біологія» у Каліфорнійському університеті в Лос-Анджелесі, продовжив навчання у Стенфордському університеті в Каліфорнії, де в 1974 р. захистив дисертацію за спеціальністю «біохімія». Після вельми нетривалої роботи в Каліфорнійському університеті в Сан-Дієго Р. Шекман перейшов на посаду професора молекулярної та клітинної біології кафедри біохімії Каліфорнійського університету в Берклі, де і працює донині. З 1991 р. він є дослідником Медичного інституту Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute) – однієї з найбільших у світі організацій, що фінансують біомедичні дослідження, з 2006 р. – редактором американського наукового журналу Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), а з 2011 р. – редактором наукового журналу відкритого доступу eLife. Ренді Шекман одружений з Ненсі Уолс, має сина Джоела, викладача музики, кларнетиста, і дочку Лорен, фінансиста за фахом.

63-річний професор біомедицини, завідувач кафедри клітинної біології Медичної школи Єльського університету в Нью-Хейвені, штат Коннектикут Джеймс Едвард Ротман (James Edward Rothman) народився 3 листопада 1950 р. в Хейвенхіллі, штат Массачусетс, у родині відомого педіатра. Предки його батьків емігрували в США з Росії, Польщі, Австрії. У 1967 р. Дж. Ротман закінчив приватну школу в містечку Помфрет, штат Коннектикут; у 1971 р. – Єльський коледж, здобувши ступінь бакалавра з фізики. У 1971–1973 рр. він був студентом Гарвардської медичної школи в Кембриджі, штат Массачусетс, а в 1976 р. захистив дисертацію з біохімії в Гарвардському університеті й отримав ступінь доктора. У 1976–1978 рр. Дж. Ротман працював у Массачусетському технологічному інституті в Кембриджі, в 1978–1988 рр. був професором кафедри біохімії у Стенфордському університеті в Каліфорнії, а в 1988–1991 рр. працював на кафедрі молекулярної біології Принстонського університету в Нью-Джерсі. Переїхавши до Нью-Йорка, Дж. Ротман у 1991 р. заснував кафедру клітинної біохімії та біофізики й обійняв посаду заступника директора Меморіального онкологічного центру ім. Слоуна-Кеттеринга, а з 2004 по 2008 р. – працював професором хімічної біології кафедри фізіології та клітинної біофізики Колумбійського університету, а також директором Центру дослідження геному ім. Сульцбергера. З 1995 р. Дж. Ротман входив до складу науково-консультативної ради компанії Amersham, а в 2003 р. після злиття з компанією GE Healthcare став Головним радником з питань науки цієї компанії. Дж. Ротман є членом Національної академії наук США (з 1993 р.), Американської академії мистецтв і наук (з 1994 р.), Інституту медицини Національної академії наук (з 1995 р.). Джеймс Ротман одружений з Джой Хірш, професором психіатрії та нейробіології Медичної школи Єльського університету, має сина Метью, фінансиста за фахом.

58-річний професор клітинної та молекулярної фізіології Стенфордського університету в Каліфорнії Томас Крістіан Зюдгоф (Thomas Christian Südhof) народився 22 грудня 1955 р. в місті Геттінген у центральній Німеччині в сім’ї лікарів. Після закінчення Вальфдорської школи в Ганновері вивчав медицину в Рейнсько-Вестфальському технічному університеті міста Аахена, Гарвардському університеті (Кембридж, штат Массачусетс) та на медичному факультеті Геттінгенського університету. В 1982 р. захистив дисертацію в Інституті біофізичної хімії Макса Планка в Геттінгені і, пропрацювавши там рік, переїхав на роботу до США у відділення молекулярної генетики Південно-західного медичного центру Техаського університету в Далласі. Там він працював у 1983–1986 рр. під керівництвом Майкла Брауна (Michael S. Brown) та Джозефа Голдштейна (Joseph L. Goldstein), які в 1985 р. отримали Нобелівську премію з фізіології та медицини за вивчення обміну холестерину. В 1986–1991 рр. Т. Зюдгоф працював у Медичному інституті Говарда Хьюза, а в 1991–2008 рр. був професором кафедри молекулярної генетики Південно-західного медичного центру Техаського університету. З 2008 р. він обіймає посаду професора молекулярної і клітинної фізіології, психіатрії та неврології Стенфордського університету в Каліфорнії. Т. Зюдгоф одружений з Чень Лу, професором молекулярної та клітинної фізіології Стенфордського університету, має двох маленьких дітей, а також трьох дорослих від першого шлюбу – Моріца, Сорена і Леанну. Наукові досягнення цих учених відзначено безліччю почесних премій, наприклад премією Альберта Ласкера (в 2002 р. були нагороджені Дж. Ротман і Р. Шекман, у 2013 р. – Т. Зюдгоф разом із Р. Шеллером), а також премією Кавлі, яку присуджує Норвезька академія наук в галузі неврології (в 2010 р. Дж. Ротман і Т. Зюдгоф розділили її з Р. Шеллером). Крім того, Р. Шекман у 2008 р. одержав премію Діксона з медицини Піттсбурзького університету в Пенсильванії, в 2010 р. – премію Мессрі Університету Південної Каліфорнії, а Дж. Ротман у 1996 р. був удостоєний міжнародної премії Короля Фейсала в галузі науки, в 1997 р. став лауреатом премії Національної академії наук США, а в 2002 р. отримав приз ім. Луїзи Гросс-Хорвіц Колумбійського університету.

Над чим же працювали цьогорічні нобелівські лауреати впродовж 30 років, і що таке взагалі «везикулярний трафік»? Добре відомо, що всі живі організми складаються з клітин. У ході еволюції на зміну одноклітинним організмам прийшли багатоклітинні, які виникли завдяки тому, що клітини навчилися взаємодіяти одна з одною, діставши можливість для вузької спеціалізації. Ця взаємодія полягала у передаванні від однієї клітини до іншої сигналів у вигляді певних біологічно активних речовин. У складних багатоклітинних організмах, таких як організм людини, щосекунди відбувається безліч процесів: еритроцити в легенях насичуються киснем, органи травлення виділяють ферменти для перетравлювання їжі, ендокринні залози виробляють гормони, що регулюють обмін речовин, клітини імунної системи атакують збудників інфекційних захворювань тощо. І все це відбувається ніби автоматично, без нашої участі, завдяки тому, що клітини можуть «спілкуватися» між собою і вирішувати більшість завдань самостійно, не чекаючи наказу від мозку для синтезу потрібного протеїну. Значною подією в еволюції живих організмів було виникнення еукаріотичних клітин, які відрізнялися від прокаріотичних наявністю в цитоплазмі органел, оточених мембранами, що виконують певні функції. Наприклад, ядро зберігає генетичну інформацію, мітохондрії забезпечують клітину енергією, в ендоплазматичному ретикулумі на рибосомах синтезуються протеїни, в апараті Гольджі вони сортуються, модифікуються, набувають активної форми й готуються до виділення з клітини тощо. Такий функціональний поділ еукаріотичних клітин надав їм низку переваг, однак з’явилася необхідність обміну сигналами не тільки між різними клітинами, а й між окремими органелами в межах однієї клітини. Фактично жива клітина є мікроскопічним, але складним біохімічним заводом, що виробляє неймовірну кількість молекул, частина яких залишається в клітині й переміщується між різними органелами, а інша частина – виділяється назовні. Якби всі синтезовані речовини знаходилися всередині клітини у вільному стані, то її функціонування було б неможливим через хаотичні біохімічні реакції між ними. Для того щоб речовини проникали крізь мембрани органел і не взаємодіяли між собою, в клітині існує спеціальна транспортна система, що здійснює їх переміщення всередині невеликих мембранних бульбашок, так званих везикул (від лат. vesicula – бульбашка). Везикулярний транспорт, або трафік, є одним із основних процесів, який уможливлює існування живих клітин. За допомогою системи везикулярного транспорту клітини спілкуються ніби за допомогою «пляшкової пошти», обмінюючись везикулами з біологічно активними речовинами, наприклад з малими інформаційними молекулами РНК, здатними впливати на активність генів і регулювати процеси в клітині. Ученим довго не давало спокою питання, як за величезної кількості молекул, які щомиті синтезуються в клітині, всі вони розподіляються певним чином і виконують свої функції. Мав існувати механізм, який регулював би везикулярний транспорт і визначав для кожного вантажу адресу, час і спосіб доставки, тобто механізм, який специфічно спрямовує молекули туди, де вони повинні працювати. Час і місце доставки змінити не можна, адже від цього залежать життєво важливі процеси в організмі. То який же біохімічний механізм гарантує безпомилкове транспортування кожної синтезованої молекули? Саме за відповідь на це запитання й було присуджено в 2013 р. Нобелівську премію з фізіології та медицини.

Підґрунтям для відкриттів цьогорічних нобелівських лауреатів стали попередні роботи таких блискучих учених, як Камілло Гольджі (Camillo Golgi), який відкрив органелу, від мембрани якої відбруньковуються готові до виходу з клітини транспортні везикули і яку потім назвали «апаратом Гольджі» (Нобелівська премія 1906 р.); Альберт Клод (Albert Claude), Джордж Паладе (George Palade) та Крістіан де Дюв (Christian de Duve), які за допомогою електронної мікроскопії дослідили структуру органел і встановили шлях транспортування секреторних протеїнів усередині везикул, що відбруньковуються від мембрани однієї органели і зливаються з мембраною іншої (Нобелівська премія 1974 р.), а також Гюнтер Блобел (Günter Blobel), який відкрив сигнальні амінокислотні послідовності, що контролюють транспортування протеїнів (Нобелівська премія 1999 р.). Однак після всіх цих відкриттів залишалося незрозумілим, як речовини непротеїнової природи, наприклад гормони та нейротрансмітери, що не мають сигнальних амінокислотних послідовностей, вчасно потрапляють туди, де вони необхідні. Відповідь на це складне фундаментальне питання дали саме Ренді Шекман, Джеймс Ротман і Томас Зюдгоф.  Повний текст